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Guitar Hero 3 é um jogo baseado no ritmo e na música que coloca o jogador na pele de um guitarrista tocando os maiores sucessos do rock em sua tragetória em direção à fama. Assim como seus antecessores, o game utiliza um periférico em formato de guitarra que contém cinco trastes, um interruptor que simula as palhetadas e uma alavanca.
Entre as novidades implementadas no game estão um novo repertório incluindo artistas como Iron Maiden, Poison, Beastie Boys e Kiss e um novo periférico feito a partir do modelo Les Paul, da Gibson. Além disso, há uma nova modalidade multiplayer chamada Battle Mode, que, bastante semelhante ao antigo modo Pro-Face Off, adiciona novos aspectos ao game.
O título também apresenta novos especiais que podem ser usados contra seu oponente no modo multiplayer. É possível desde aumentar a dificuldade do adversário até arrebentar uma corda de seu instrumento, obrigando-o a trocá-la rapidamente através de um mini game antes de continuar.